Komplement



Komplementsystemet - en del av vårt immunförsvar

Komplementsystemet består av över 30 olika proteiner, varav vissa är lösta i serum och andra är förankrade i cellmembran. Till skillnad från antikroppar är komplementproteinerna inte värmebeständiga. Komplementsystemet kompletterar vårt övriga immunförsvar (därav namnet). Dess viktigaste biologiska funktioner är:

Cytolys. Aktiverade komplementproteiner kan genom komplexbildning på cellytor perforera dessa, vilket leder till cytolys. Således kan vissa mikroorganismer lyseras direkt av komplement utan inblandning av antikroppar.

Opsonisering. Komplementproteiner verkar som opsiner, och gör på så sätt främmande partiklar mer aptitliga för fagocyter. Inflammationsaktivering. Fragment av komplementproteiner (anafylatoxiner) bidrar till inflammation. Detta sker t ex genom aktivering av mastceller, påverkan på kärlendotel, glatt muskel och inflammatoriska leukocyter.

Eliminering av immunkomplex. Komplementproteiner binder cirkulerande immunkomplex (antigen-antikroppskomplex) och binds sedan själva till erytrocytmembranen via CR1-receptorer. När erytrocyten passerar mjälten eller levern tas immun-komplement-komplexet bort och bryts ned av makrofager utan att skada erytrocytmembranen.

Stöd för humoralt immunsvar. Komplement som bundit antigen visar upp detta för B-celler och dendritceller i groddcentra, och underlättar på så vis B-cellernas aktivering. Detta kan vara en orsak till att personer med komplementbrist har nedsatt immunförsvar.

Kemotaxi. Vissa fragment från spjälkade komplementfaktorer attraherar andra celler till platsen.


Aktivering av komplementsystemet

Aktivering av komplementsystemet kan ske via två skilda vägar. Den först beskrivna av dessa är den klassiska vägen, som kräver antikropp-antigenkomplex (immunkomplex) för att aktiveras. Den andra, alternativa vägen aktiveras av vissa egenskaper hos de ytor komplementfaktorerna kommer i kontakt med. Det kan t ex vara ett lägre sialinsyrainnehåll, eller helt enkelt andra typer av sockermolekyler än de vi har på våra egna celler. Denna, den fylogenetiskt äldsta vägen har också en kontinuerlig, långsam spontanaktivering.






Figur 1 : Aktivering av komplementkaskaden




Aktivering via den klassiska vägen

Komplementfaktorerna i den klassiska vägen är namngivna med ”C” respektive ett nummer (1-9). Numren följer den ordning enligt vilken faktorerna aktiveras, med undantag för faktor C4, som är den andra i ordningen att bli aktiverad.

Efter att C1 har aktiverats av immunkomplex kan det spjälka C4 i ett större membranbundet fragment (C4b) och ett mindre fragment löst i plasma. C1 samarbetar sedan med C4b för att spjälka C2 i två fragment, ett som binder till C4b på membranen (C2a), och ett som förblir löst i plasma (C2b). Det membranbundna komplexet C4bC2a benämns nu C3-konvertas. Som namnet antyder verkar C3-konvertaset på faktor C3 och klyver denna i två fragment, återigen ett mindre löst fragment (C3a) och ett större fragment (C3b) bundet till C4bC2a på membranet. Detta C4bC2aC3b-komplex benämns nu C5-konvertas.


Bildning av det lytiska komplexet MAC

Även C5 klyvs i två delar, C5a löst i plasma och C5b membranbundet. Till C5b binds sedan successivt C6-C8. Det har nu bildats en liten por genom membranen, ca 10 Å i diameter. Till detta komplex ansluter sig nu flera C9-molekyler och poren växer till ca 100Å i diameter – ett lytiskt MAC (membrane attac complex) har bildats.

Kärnförande celler har en viss möjlighet att försvara sig mot MAC-komplex genom endo- eller exocytos. De kärnlösa erytrocyterna är sålunda mer utsatta och får förlita sig till andra försvarssystem.


Aktivering via den alternativa vägen

Faktorerna som deltar i den alternativa vägen är återigen C3 och dessutom ytterligare faktorer som benämns faktor B och faktor D.

En yta med specifika egenskaper får C3 att klyvas i de två fragmenten C3a (fritt) och C3b (membranbundet). Komplementfaktor B binds till C3b, och under påverkan av komplementfaktor D spjälkas Ba bort och Bb bildar tillsammans med C3b komplexet C3bBb, den alternativa vägens C3-konvertas. Detta kan ånyo klyva en C3-molekyl och binda till sig dess C3b-fragment. Det nu bildade C3bBbC3b-komplexet är den alternativa vägens C5-konvertas. Bildning av MAC-komplexet sker sedan på samma sätt som via den klassiska vägen.


Testning av total komplementfunktion

För att undersöka om komplementsystemet som helhet fungerar som det ska kan man använda fårerytrocyter klädda med IgM. Dessa inkuberas med testserum, och man mäter sedan Hb-nivån som ett mått på hemolys. För att hemolys ska ske krävs ju att alla komplementkomponenter (C1-C9) fungerar som de ska.


Reglering av komplementsystemets aktivitet

När komplementsystemet aktiveras sker det som en kaskadreaktion i flera steg (jmf koagulationssystemet). Vid varje steg sker en förstärkning, och det är därför av stor vikt att det finns fungerande reglermekanismer. Detta både för att undvika skada på den egna vävnaden och för att ”hushålla” med komplementproteinerna.

Flera av reglerproteinerna inom komplementsystemet är lösta i plasma. Vissa inhiberar komplementsystemet genom att binda någon komplementfaktor, och på så sätt hindra denna från att delta i ytterligare reaktioner. Andra spjälkar bildade komplementkomplex innan de hinner utöva sin effekt. Det finns olika reglerproteiner för de olika stegen i komplementkaskaden.


Membranbundna reglerproteiner

De reglerande faktorer som är bundna till cellmembranen via glykosyl fosfatidylinositol-ankare (GPI-ankare) fungerar som skydd för kroppens egna celler mot komplementattacker. Här kan nämnas CD59 eller MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) och CD55 eller DAF (decay accelerating factor). MIRL blockerar C9:s bindning till C8, och hindrar således uppkomsten av MAC på egna celler. DAF går in tidigare i komplementkaskaden och påskyndar dissociationen av C3-konvertas inom både den klassiska och den alternativa vägen. Både DAF och MIRL uttrycks normalt på erytrocyter och andra blodkroppar.

GPI-ankare




Web master: Göran Sandberg