Allergi typ 1. Interaktion mellan allergen och kroppens immunsystem.


mastcellsman


Allergi och överkänslighet är fenomen som blir allt vanligare. Besvär som astma, hösnuva och eksem är sjukdomar som för några decennier sedan var sällsynta, men som nu i många länder utvecklats till ett betydande folkhälsoproblem. Förekomsten av allergier ökar framför allt i den västerländska världen, och mycket tyder på att miljö- och livsstilsfaktorer förknippade med den västerländska kulturen kan förklara en stor del av ökningen.
  Överkänslighet är en allmän beteckning på alltför kraftig inflammation utlöst av immunologiska reaktioner. De system som är utformade för att skydda oss mot främmande substanser kommer i olag, och svaret på ett antigen kan bli så kraftigt att reaktionerna istället riskerar att skada oss. Överkänslighetsreaktioner kan delas in i fyra typer som i verkligheten inte behöver inträffa oberoende av varandra. Typ 1-3 är antikroppsmedierade reaktioner medan typ 4 primärt medieras av T-celler och makrofager. Den allergityp som ökar kraftigt i den västerländska världen är typ 1.


Överkänslighet

Överkänslighet typ 1 karaktäriseras av en allergisk reaktion som startar omedelbart efter kontakt med ett allergen. En allergisk reaktion inträffar dock sällan första gången man kommer i kontakt med ett ämne. Det beror på att det först måste bildas antikroppar. Den antikroppstyp som i första hand är av betydelse vid typ 1-reaktioner är immunoglobulin E (IgE). De celler som är viktiga vid denna allergityp är lymfocyter (T- och B-celler), mastceller, makrofager samt basofila och eosinofila granulocyter.
  De omedelbara symtom som ses vid tex anafylaktiska reaktioner, astma, eksem och hösnuva, beror på en aktivering av ffa mastceller och basofila granulocyter. När ett allergen kommer in i kroppen tas det upp av en antigenpresenterande cell, tex en makrofag (se figur). Makrofagen kan sedan presentera allergenet för en T-hjälparcell. T-hjälparcellen stimulerar sedan B-celler att bilda allergenspecifikt IgE. IgE binder till mastcellernas yta och kan sedan korsbindas av allergen. Detta leder till en degranulering och mastcellerna frisätter presyntetiserade mediatorer (tex histamin och proteaser) samt nysyntetiserade mediatorer (tex prostaglandiner och leukotriener). Det är sedan dessa som ger upphov till allergiska symtom. Mediatorerna kan också dämpa de allergiska reaktionerna genom en negativ feedback på immunsystemet. Efter den tidiga allergiska reaktionen följer i många fall ett par timmar senare en cellmedierad, inflammatorisk reaktion - den sena allergiska reaktionen, som beror på inflöde och aktivering av makrofager, neutrofila och ffa eosinfila granulocyter.

mastcellsaktivering


Allergen och hapten

Ett allergen är ett antigen som kan ge upphov till en allergisk reaktion. Allergen är vanligtvis små proteiner eller glykoproteiner som oftast utgörs av en enkel polypeptidkedja och är lättlösliga i vatten. Dessa egenskaper gör det lättare för dem att penetrera slemhinnor. I övrigt finns inte någon enskild gemensam faktor som gör dem till allergen. Principiellt sett skiljer sig inte allergen från andra antigen. Immunsystemet möter tusentals olika proteiner, men bara ett fåtal ger upphov till ett IgE-svar. Ett tiotal ämnen orsakar mer än 90 procent av alla allergiska reaktioner. Även tarmparasiter ger upphov till ett IgE-svar, men de definieras inte som allergen eftersom detta är ett adekvat svar; IgE-antikroppar behövs för att bekämpa mikroorganismerna. Allergen förekommer i pollen, djurhår, födoämnen, läkemedel, insektstoxiner och mögel.
  Hapten är substanser som kan binda till antikroppar men inte i sig utlösa ett immunologiskt svar, dvs de är antigena men inte immunogena. Ett hapten kan dock bli immunogent om det binder till ett protein, vanligtvis till albumin. Exempel på hapten är formalin, nickel och penicillin.


Antikroppar

När ett allergen för första gången kommer i kontakt med en slemhinna kommer det att inducera en bildning av allergenspecifika IgE-antikroppar. Dessa sprids via cirkulationen och kan binda till både cirkulerande basofiler och vävnadsfasta mastceller på olika håll i kroppen. När vi sedan utsätts för allergenet en andra gång kan en allergisk reaktion starta. Detta sker lokalt vid inträdesplatsen för allergenet. Om allergenet emellertid läcker ut i kroppsvätskorna kan den allergiska reaktionen sprida sig snabbt i hela kroppen. Ett exempel på detta är anafylaktisk chock. De substanser som frisätts, bla histamin, får blodkärlen i framförallt mag-tarmområdet att vidga sig. Blodtrycket faller snabbt, hjärnan får inte tillräckligt med syre och i värsta fall kan man dö av reaktionen.
  IgE har, jämfört med andra immunoglobuliner, en relativt kort effektiv halveringstid - 2,5 dagar jämfört med 21 dagar för IgG1. Trots detta kan mastceller och basofiler vara sensitiserade (dvs de har bundit allergenspecifikt IgE) i veckor eller månader. Det beror på IgE-receptorernas höga affinitet till IgE; när det är bundet till sin receptor skyddas det från nedbrytande proteaser. Den höga affniteten gör också att en stor del av kroppens IgE är uppbundet. Den cirkulerande mängden IgE är därför låg jämfört med andra immunoglobuliner.

Reglering av IgE-bildning

En förutsättning för att det ska kunna uppkomma en allergisk reaktion är att det finns IgE-antikroppar. T-celler spelar en viktig roll i regleringen av IgE-nivåerna (se figur) genom att olika typer av T-hjälparceller, Th1 och Th2, kan påverka antikroppsproduktionen hos B-celler. Indelningen av de olika typerna av Th-celler sker på grundval av vilka cytokiner de frisätter. Th1-celler bildar bla IFNg och IL-2 medan Th2-celler tex bildar IL-4, IL-5 och IL-10. Den strikta indelningen i Th1- och Th2-celler är inte så tydlig hos människor som hos möss, dock är funktionen densamma. IL-4 och IFNg frisätts vid motsvarande stimuli och har motsvarande effekter. När Th2-cellerna aktiveras resulterar detta i IL-4-frisättning. IL-4 i sin tur påverkar B-celler att slå om från att ha bildat IgG1 till börja producera IgE. Om istället Th1-celler aktiveras kommer dessa att frisätta IFNg, som stimulerar B-celler till bildning av IgG2a. Th-cellerna aktiveras när att antigen presenteras för dem. Antigen som ger upphov till en allergisk reaktion, dvs allergen, kommer att stimulera Th2-celler och därmed ge en ökad IgE-produktion. Antigen som inte uppfattas av immunsystemet som allergen kommer att stimulera Th1-celler och ger istället en ökad IgG-produktion.
  De båda aktiveringsvägarna via Th1 och Th2 kan också hämma varandra. När Th1-celler är aktiverade kommer det IFNg de frisätter att hämma Th2-celler. På motsvarande sätt kommer aktiverade Th2-celler att hämma Th1-cellernas effekter genom att de även bildar IL-10 som dels hämmar IFNg-bildning, och dels stör antigenpresentationen för Th1. Th2-celler bildar som sagt även IL-5. IL-5 kan bla stimulera utveckling och aktivering av eosinofiler. Eosinofiler spelar också en viktig roll vid allergi typ 1.

IgE-reglering

Bildningen av IgE påverkas också av genetiska faktorer. Det är välkänt att individer kan ärva sk atopi - en förmåga att utveckla antingen astma, eksem eller hösnuva. Barn som har allergiska föräldrar löper större risk att utveckla allergi än barn till icke-allergiska föräldrar. Risken är större om både fadern och modern är allergiska, och allra störst om de har samma typ av allergi.


T-celler

Det finns två huvudtyper av T-celler: T-hjälparceller och T-mördarceller. Båda har förmågan att med sin antigenreceptor (TcR=T-cellsreceptor ) känna igen främmande ämnen som är bundna till MHC-molekyler (major histocompability complex) på andra celler. T-hjälparceller, den T-cellstyp som är involverad i typ 1 reaktioner, känner igen MHC-molekyler klass II på antigenpresenterande celler. För att kunna skilja MHC klass I och II har T-hjälparcellerna på sin yta ett protein, CD4, som behövs för att TcR ska kunna binda till MHC klass II. T-mördarceller, som känner igen MHC klass I på tex virusinfekterade celler, har istället CD8.
  Det är TcR som ger T-cellerna deras specificitet för ett visst antigen. Specificiteten uppnås genom att cellerna utnyttjar ett stort antal "legobitar" i sitt DNA och slumpmässigt fogar ihop dessa med varandra för att bilda den del av TcR som ska känna igen antigenet. Tack vare detta legobyggande kan cellen åstadkomma ett näst intill oändligt antal TcR.


B-celler

B-cellernas uppgift är att bilda antikroppar. Precis som för TcR krävs att dessa antikroppar har hög specificitet för ett visst antigen. Mekanismen för att åstadkomma specificiteten är den samma som T-cellerna använder sig av för TcR, nämligen en slumpvis hopfogning av olika genfragment som kodar för antikroppens antigenbindande område. För att B-celler ska aktiveras krävs tre saker. För det första ska B-cellens ytantikroppar binda sitt främmande ämne. För det andra ska B-cellen ta emot olika cytokiner (ffa IL-4, 5 och 6) från omgivande T-hjälparceller. För det tredje krävs en fysisk bindning mellan B-cellen och en T-hjälparcell där T-hjälparcellens T-cellsreceptor känner igen B-cellens kombination av MHC klass II och antigenfragment.


Mastceller

I kroppen finns olika typer av mastceller. Dels bindvävsmastceller, CTMC (connective tissue mast cell) och dels slemhinnemastceller, MMC (mucosal mast cell). CTMC finns bla kring blodkärl i de flesta vävnder och MMC finns i slemhinnor, i lungorna och i tarmen. MMC har många fler IgE-receptorer än CTMC. MMC spelar därför en större roll vid allergiska reaktioner.
  Aktivering och degranulering av mastceller och basofiler är orsaken till uppkomsten av allergiska symtom. Mastceller och basofiler degranuleras när ett allergen korsbinder IgE bundet till IgE-receptorer på cellytan. IgE-receptorerna kallas Fce-receptorer eftersom de binder till IgE’s konstanta Fc-del (e betecknar den tunga kedjan i molekylen). Den typ av Fce-receptorer som finns på mastceller och basofiler har hög affinitet för IgE och betecknas FceRI. Korsbindningen av IgE leder till en aggregering av Fce-receptorerna och Ca2+ strömmar in i cellen. Ca2+-inflödet gör att cellerna tömmer sina granula. Dessa innehåller ämnen som startar den tidiga allergiska reaktionen och påbörjar det förlopp som leder till den sena allergiska reaktionen. Även cAMP är inblandat i degranuleringsreaktionen. En hög cAMP-koncentration hämmar degranulering. Halten cAMP höjs vid en aktivering av a- och b-adrenerga receptorer på cellytan. Detta kan ha en funktionell, praktisk betydelse vid behandling av tex astma med sk b-stimulerare. Samtidigt som man får en bronkvidgande effekt fås en hämning av mastceller.
  Vid degranuleringen frisätts först presyntetiserade ämnen, tex histamin och olika cytokiner och proteaser. Dessa kan utöva sin effekt omedelbart. Ca2+-inflödet gör också att en rad andra ämnen mycket snabbt börjar bildas, tex prostaglandiner, leukotriener och PAF (platelet activating factor). Dessa släpps ut i en andra våg.

Både de pre- och nysyntetiserade mediatorerna kan ordnas i tre huvudgrupper:

  1. Kemotaktiska substanser. Dessa drar till sig celler till reaktionsområdet, ffa eosinofiler, basofiler och neutrofiler. Exempel på sådana substanser är cytokiner (IL-5, eosinofiler och IL-8, neutrofiler) och leukotrien B4 (basofiler). Proteaser från mastcellernas granula spjälkar komplementfaktorer till mindre, aktiva peptider. Bla bildas C5a som har en kraftig kemotaktisk effekt för granulocyter.
  2. Inflammatoriska aktivatorer. Histamin, prostaglandiner och leukotriener ger vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet vilket leder till ödem. PAF är trombocytaggregerande. Frisättning av PAF ger därför mikrotromboser som ger lokal vävnadsskada.
  3. Spasmogener. Histamin, prostaglandiner (PGD2) och leukotriener (LTC4 och LTD4) har en bronksammandragande effekt. En del av dessa kan också ge ödembildning och ökad slemsekretion i luftvägsslemhinnan och därför bidra till försvårad andning. LTC4 och LTD4 kallas med ett samlingsnamn slow reacting substance of anaphylaxis - SRSA.


Tidig och sen allergisk reaktion

Efter exposition för ett allergen kommer ofta symtomen i två faser. Den snabba reaktionen, som utvecklas inom ett par minuter, utlöses av mastcells- och basofildegranulering. Det är huvudsakligen de ämnen som finns färdiga i granula som ger upphov till symtom i den tidiga allergiska reaktionen. Många av dessa ämnen har effekt på kärl (dilatation och ökad permeabilitet ledande till ödem) och glatt muskulatur (bronksammandragning). Deras verkan är kortvarig och därför klingar de akuta symtomen av relativt snabbt. Den tidiga allergiska reaktionen är dock början på en kedja av händelser som leder fram till en andra våg av symtom. De kemotaktiska substanser som frisätts i den tidiga reaktionen lockar till sig och aktiverar celler. Det är inflödet av makrofager, neutrofila och ffa eosinofila granulocyter som leder till den andra vågen av symtom. När dessa celler aktiveras frisätter de dessutom ämnen som återigen aktiverar mastceller - det bildas en ond cirkel. Det är de granulerade cellerna som åstadkommer de cell- och organförändringar som leder till bestående skada vid allergiska sjukdomar.


Eosinofila granulocyter

Under normala förhållanden har eosinofila granulocyter viktiga funktioner. De är tillsammans med IgE-antikroppar viktiga i försvaret mot maskar och i synnerhet mot tarmparasiter (se figur). Eosinofiler lockas genom kemotaxi till platsen för en lokal allergisk reaktion som medierats av mastceller. Avdödningen av stora organismer blir mycket effektivare om de är utklädda med IgE-antikroppar. Antikropparna behövs för att eosinofilerna ska kunna komma tillräckligt nära parasiten. Eosinofiler verkar genom att frisätta toxiska substanser som skadar eller dödar en inkräktande organism och behövs därför för att kunna oskadliggöra organismer som är för stora att fagocytera.
  I den tidiga allergiska reaktionen frisätts och bildas substanser (IL-5 och C5a) som drar till sig och aktiverar eosinofiler. Eosinofilerna tömmer då sina granula. Dessa innehåller bla lysosomala enzymer, katjoniska proteiner - tex MBP (major basic protein), ECP (eosinophil cationic protein) och PAF, vars effekter dödar och skadar omgivande vävnad och ger upphov till inflammation i den sena allergiska reaktionen. Eosinofilerna frisätter också stora mängder leukotriener (LTC4 och LTD4), vilka ger ökad bronksammandragning och slemhinneödembildning. Slutligen frisätts EPO (eosinofilt peroxidas) som ger upphov till toxiska syremetaboliter.

eosinofilfunktion


Feedback på immunsystemet

Mastcellsmediatorer som histaminer, prostaglandiner och leukotriener är förstås proinflammatoriska. Dock finns en inbyggd mekanism, som medieras av samma substanser, och har funktionen att dämpa de allergiska reaktionerna. När det gäller histamin medieras dess funktioner av olika receptorer, H1 och H2. De inflammatoriska effekterna beror på en aktivering av H1-receptorer. Antiinflammatorisk feedback beror dock på en aktivering av H2-receptorer. Några effekter som ses vid H2-stimulering är en minskad histaminfrisättning (genom att H2-aktivering höjer cAMP-nivåerna) från mastceller och basofiler och en minskad eosinofil- och makrofagaktivitet.


Fc-receptorer

Det finns åtminstone två olika receptorer för IgE. En högaffinitetsreceptor (FceRI), som finns på mastceller och basofila granulocyter och är den "klassiska" receptorn, och en lågaffinitetsreceptor (FceRII), som finns på bla eosinofila granulocyter och på lymfocyter.

Högaffinitetsreceptorn

FceRI består av fyra subenheter, abgg. a-kedjan finns på cellytan och är glykosylerad. Det är denna del som fungerar som receptor för IgE. Glykosyleringen har ingen betydelse för IgE-bindningen utan skyddar bara receptorn från nedbrytning av proteaser. b-kedjan och de två g-kedjorna är viktiga för signaltransduktionen in i cellen. FceRI interagerar med IgE's distala, tunga kedja. Interaktionen är mycket specifik och receptorn har en mycket hög affinitet för IgE. Antikropparna står alltså orienterade på cellytan med de variabla delarna riktade utåt, färdiga att binda allergen. Bindning av en enskild IgE-molekyl till en FceRI leder inte till en aktivering av mastceller och basofiler. För att en degranulering ska ske krävs att ett allergen korsbinder två IgE-molekyler så att två eller fler receptorer stimuleras samtidigt.

Lågaffinitetsreceptorn

FceRII är uppbyggd på ett helt annat sätt än mastcellernas receptorer och binder IgE-antikroppar betydligt svagare. FceRII består endast av en subenhet. Det som är speciellt med denna receptor och skiljer den från de flesta andra transmembrana receptorer är att den sitter "uppochner", dvs den C-terminala delen ligger extracellulärt. Det finns två olika typer av FceRII, a och b. De skiljer sig endast åt i den N-terminala intracellulära delen. FceRIIa finns på B-celler, medan FceRIIb finns på T-celler, B-celler, monocyter och eosinofiler. För att FceRIIb ska uttryckas på cellytan krävs närvaro av IL-4.


Varför blir allergier vanligare?

Allergier är vanligare hos rika än hos fattiga, vanligare i stad än på landsbygd och vanligare i väst än i öst. Mycket tyder på att levnadsstil och miljöfaktorer har stor betydelse för allergifrekvensen. Atopisk allergi är associerat med två huvudkaraktäristika, nämligen en förhöjd IgE-produktion och en obalans mellan olika typer av T-celler. De olika typerna bildar olika cytokiner. Th1 ® IL-2 och IFNg och Th2 ® IL-4, IL-5 och IL-10. Vid allergi bildas typ 2-cytokinerna i onormalt höga koncentrationer relativt typ 1-cytokinerna med en ökad IgE-produktion som följd. Eftersom IL-4 och IFNg hämmar varandra ökar risken att en förskjutning i endera riktingen blir bestående. Faktorer som tenderar att påverka immunsystemet i Th2-rikting kan därför vara ansvariga för den ökade allergiförekomsten.
  Möjligen skulle ett dåligt inomhusklimat kunna förklara en del av ökningen. Dagens moderna täta och dåligt ventilerade hus gör att inomhusluften innehåller mycket allergen och andra ämnen, tex formalin. Luften är dessutom fuktig vilket skapar gynnsamma vilkor för bla husdammskvalster.
  En klassisk faktor som tidigare trots vara allergiinducerande är luftföroreningar orsakade av framför allt industriutsläpp. För detta finns dock inga vetenskapliga belägg. Istället är allergiförekomsten högre i västra än östra Europa, dvs det råder ett omvänt förhållande i relation till graden av luftförorening.
  Ökad stress tros också vara en möjlig faktor genom att glukokortikoider stimulerar en förskjutning i T-cellsbalansen mot Th2-celler. Kvinnliga könshormoner har en motsvarande effekt. En ökad användning av p-piller kan därför bidra till en ökning.
  Till de viktigare faktorerna hör virus- och bakterieinfektioner och sammansättningen på bakteriefloran i tarmen. Både virus och bakterier har en tendens att stimulera en mognad av immunsystemet från Th2 mot Th1. Ökad hygien tillsammans med antibiotikabehandling och vaccinering kan därför ge ett immunsystem som reagerar på ett inadekvat sätt.


Gå tillbaka till startsidan!




Projektarbete valfri period läkarutbildningen termin 3, KI höstterminen 1999

Författare: Anders Moström      Handledare: Göran Sandberg