CD4 och CCR5 - Medfödd genmutation ger HIV-immunitet

CCR5 är en co-receptor som är nödvändig för att HIV ska kunna infektera makrofager via deras CD4-receptorer (samt utgör receptor för cytokiner). Den upptäcktes då man fann att individer med resistens mot HIV har defekt i CCR5-genen. Genen tros ha muterat för ca 700 år sedan och kan ha samband med resistens mot pest (digerdöden på 1300-talet). Defekten tycks ej medföra några nackdelar. I Sverige är 1-2% av befolkningen homozygota, medan 20% är heterozygota med avseende på denna gen. Homozygoter har 98% skydd mot HIV. Hos heterozygoter tar det längre tid att insjukna i AIDS.

CCR5 tillhör en G-proteinkopplad receptorfamilj som har sju transmembrana enheter. Mutationen ger ett avklippt protein vilket medför att de tre sista transmembran-regionerna saknas och att proteinet inte når cellens membranyta. Detta leder till att dessa individer är skyddade mot att infekteras av makrofagotropa HIV-stammar och hos heterozygota celler får virus en sänkt förmåga att föröka sig.

Första åren av sin infektion har patienter med genotypen CCR5D32/CCR5 (heterozygoter) signifikant lägre HIV-RNA-serumnivåer och högre CD4-nivåer (detta är positivt) än patienter med normal genotyp. På lång sikt har defekten inte stor betydelse för prognosen. Fördelen med att vara heterozygot tycks vara associerat med tidiga faktorer under infektionen.

Att det tar längre tid för individer med heterozygot mutation att insjukna i AIDS tros bero på att de har ett lägre antal uttryckta CCR5 proteiner och därför kan inte smittan spridas via makrofager lika lätt. Att dessa individers värden så småningom sammanfaller med värden hos individer med normal genotyp kan antingen bero på att viruset utvecklas att använda andra coreceptorer än CCR5 eller att det sker ett urval till fördel för T-lymfocytotropa virusstammar.

HIV-1 använder sig inte bara av CCR5 som co-receptor, många stammar använder sig av andra medlemmar i denna receptorfamilj (CCR1-CCR5). De stammar som är T-lymfocytotropa använder sig av en receptor kallad CXCR4.